QUIMIOTERÁPIA Y RADIOTERÁPIA (EFECTOS SECUNDARIOS)

 RESUMEN

OBJETIVO

Tanto la quimioterapia como la radioterapia se han constatado como los mejores mecanismos en la lucha contra el cáncer, sin embargo, diversos estudios parecen constatar que también podrían favorecer el desarrollo de otros efectos no deseados de gran importancia para el paciente; el objetivo de este estudio es averiguar la posible existencia de este tipo de vinculaciones.

METODO

Se trata de una revisión bibliográfica sistemática que persigue averiguar desde cuando se conocen este supuesto tipo de interacciones; la revisión bibliográfica se realizó (en principio) en los últimos cinco años, al ver el elevado número de referencias que ratificaban estas relaciones se amplió el estudio a los últimos 10 años.

RESULTADOS

Diversos estudios confirman la posible relación entre los tratamientos de quimioterapia y radioterapia con el desarrollo de nuevos efectos secundarios no deseables, especialmente como consecuencia de la hepatotoxicidad que se genera en el caso de la quimioterapia y de las radiaciones en la radioterapia. 

CONCLUSIONES

Según los resultados del estudio, parce haberse demostrado la existencia de riesgo de padecer nuevos efectos secundarios no deseados tras los diferentes tipos de tratamiento tanto con quimioterapia como con radioterapia, aunque el número de casos parece ser mayor con la quimioterapia (posiblemente a su efecto hepatotóxico) que por las radiaciones generadas por la radioterapia. 

PALABRAS CLAVE: 

Quimioterapia, radioterapia, tumor, cáncer, metástasis, hepatotoxicidad, radiación.  

INTRODUCCIÓN

Ya en el año 2005 encontramos un estudio donde se relacionaba los efectos secundarios originados como consecuencia de tratamiento con radioterapia y quimioterapia.(1); sin embargo actualmente parecen existir evidencias que identifican a la quimioterapia como un arma de doble filo donde su eficacia sobre el tumor primario podría verse contrarrestada por una serie de respuestas reactivas tumor/huésped que terminarían apoyando la supervivencia y diseminación de subpoblaciones de células cancerosas (2); de hecho, un aumento de observaciones preclínicas y clínicas parecen indicar que cuando las células cercanas a la muerte podrían causar metástasis inducidas por la quimioterapia  (3). 

En el caso del cáncer gástrico otro aspecto importante a tener en cuenta es la cardiotoxicidad (4), un efecto adverso que a menudo también parece que suele aparecer en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama que a su vez también han sido tratadas con quimioterapia (5). 

Sabemos que la metástasis es la principal causa de mortalidad relacionada con el cáncer; se dice que la existencia de un mecanismo inducido por la quimioterapia y mediado por el huésped podría promover una remodelación de la matriz extracelular, facilitando en último lugar la siembra y metástasis de células cancerosas (6).

                                      

En relación a la quimioterapia

La quimioterapia es un medio importante para tratar tumores malignos. El papel principal de los medicamentos de quimioterapia es inducir la muerte celular; sin embargo, las vías apoptóticas de muchas células tumorales a menudo se ven gravemente afectadas, lo que lleva al fracaso de la apoptosis inducida por este tipo de tratamiento; al parecer, las células madre tumorales unidas al microambiente tumoral se encuentran estrechamente relacionados con la recurrencia del tumor y la metástasis (7). 

Los tumores a través de la resistencia adquirida a los medicamentos, a menudo superan los efectos citotóxicos de la quimioterapia; incluso estudios recientes han llegado a relacionar los efectos citotóxicos de la quimioterapia con la obtención de un nuevo tumoral prometastásico (8); también la metástasis es una de las principales razones que causan la muerte en pacientes con cáncer; sin embargo, se piensa que la quimioterapia también podría inducir al desarrollo de estas metástasis (9).

Parece ser que el natural envejecimiento de las células se activa como respuesta al uso de la quimioterapia con el fin de prevenir la propagación de futuras células cancerosas; sin embargo, estudios recientes parecen demostrar que este tipo de respuesta no es siempre definitivo y que existen poblaciones que podrían utilizar este mismo mecanismo como una vía adaptativa para reiniciar la proliferación volviéndose de esta forma más agresivas (10). 

Al tratarse de un proceso que genera una hepatotoxicidad, parece ser que la lesión hepática inducida por la quimioterapia es bastante común en pacientes con cáncer que se han encontrado sometidos a este tipo de tratamiento (11-12); una hepatotoxicidad inducida que habría de tener muy en cuenta con el fin de evitar posibles errores en la detección de futuras metástasis hepáticas; el uso de imágenes por resonancia magnética parecen haber demostrado ser una herramienta útil para la resolución de aquellos posibles falsos negativos que pudiesen darse después del tratamiento con quimioterapia (13).

La quimioterapia utilizada en situaciones preoperatorias también podría encontrarse asociada a posibles lesiones hepáticas (14); incluso, se ha llegad a asociar también con resultados posoperatorios deficientes tras una resección hepática abierta (15). Otro caso de inducción por quimioterapia fue relacionado en esta ocasión con una metástasis pulmonar tumoral de Wilms en una niña de 6 años descubierta durante el seguimiento de un neuroblastoma anaplásico (16).  

Los tumores a menudo superan los efectos citotóxicos de la quimioterapia mediante la resistencia a los medicamentos adquirida o mediada por el medio ambiente; además, las señales del microambiente ocultan los efectos beneficiosos de la quimioterapia pudiendo facilitar la progresión y la diseminación metastásica; al parecer, los mediadores seminales en las metástasis inducidas por quimioterapia parecen ser una amplia gama de células hematopoyéticas, mesenquimales e inmunogenitoras que se originan en la médula ósea (17). 

La mortalidad por cáncer de mama parece ser casi exclusivamente el resultado de la metástasis tumoral y la resistencia a la terapia; la quimioterapia, utilizada de forma rutinaria para tratar este tipo de enfermedad parece inducir un daño tisular extenso, provocando una respuesta inflamatoria que al parecer podría dificultar la eficacia y promover una recaída metastásica (18).

Aunque la quimioterapia neoadyuvante, aquella que se aplica como primera opción de tratamiento y que generalmente persigue reducir el tamaño del tumor de cara a posterior cirugía y/o tratamiento con radioterapia) es un componente estándar del tratamiento del cáncer de mama; a pesar de todo, recientes estudios parecen sugerir que los fármacos quimioterapéuticos podrían promover la metástasis a través de mecanismos que aún no se encuentran bien definidos (19).  

En lo que se refiere a Imágenes por TC y RM de hepatopatía inducida por quimioterapia, se incluyen una amplia variedad de cambios hepáticos parenquimatosos y vasculares en las imágenes que podrían llegar a incluir hepatopatías difusas o focales (es decir, hepatitis, esteatosis, fibrosis, pseudocirrosis u obstrucción sinusoidal); unos cambios que también podrían alterar profundamente el parénquima hepático en las imágenes dando lugar a diagnósticos de falsos negativos y falsos positivos de metástasis hepáticas y por lo tanto poder favorecer de esta forma el que se puedan llegar a conducir errores en las estrategias de manejo del paciente (20).  

En relación a la radioterapia

La radioterapia es un medio eficaz para lograr el control local en una amplia gama de tumores primarios; sin embargo, parecen existir evidencias que dan a entender de la existencia de cambios complejos que se producen por la radiación en el entorno tumoral que también podrían generar riesgos metastásicos restando de esta forma la eficacia a largo plazo del tratamiento (21). A pesar de todo, y aunque las neoplasias malignas secundarias relacionadas con el tratamiento de irradiación no son habituales, suelen favorecer en algunas ocasiones (como en las enfermedades malignas infantiles) el desarrollo de un sarcoma diferente del tumor primario (22).  

Otro estudio, nos dice que la muerte de células después de la irradiación podría facilitar la reproducción de nuevas células cancerosas, lo que podría terminar con una nueva reproducción del tumor; al parecer en este caso, las células de cáncer moribundas llegan a activar eventos de señalización paracrina que promoverían la movilidad de las células tumorales supervivientes (23). También se han podido constatar dos casos de sarcoma de mama inducidos por esta, 7 años y 5 meses después de haberse realizado el proceso de cirugía (24). En cuanto en pacientes con síndrome de Li-Fraumeni o Li-Fraumeni Like parece ser que el riesgo de neoplasias malignas podría ser más elevado gracias a la conocida variante de la línea germinal patógena TP53 (25).  

DISCUSIÓN

Como primera observación se ha podido apreciar que las metástasis inducidas por radioterapia eran mucho menores que aquellas otras inducidas por la quimioterapia. Diversos estudios han relacionado los efectos citotóxicos de la quimioterapia con la creación de un microambiente tumoral que al parecer podría terminar favoreciendo el desarrollo de posibles metástasis como consecuencia de la tormenta de citoquinas facilitadas por la propia quimioterapia o por los efectos directos de los propios compuestos utilizados en las células estromales y/o inmunes; ya que, al parecer además de matar las células tumorales, el tratamiento con quimioterapia también podría aumentar la intravasación. Los grupos de células conocidos colectivamente como microambiente tumoral de metástasis (TMEM, por sus siglas en inglés) al parecer podrían servir como puertas de entrada para las células tumorales que ingresan a la vasculatura (27); por otro lado, también se ha comprobado que el uso generalizado de múltiples agentes quimioterapéuticos ha dado lugar al reconocimiento de distintos patrones de hepatotoxicidad que a su vez han sido asociados a una serie de fármacos específicos. (28).  

Existe una serie de efectos de la quimioterapia que recomiendan deberían evaluarse con imágenes hepáticas, ya que al parecer influyen en la morbilidad quirúrgica como se ha podido apreciar en complicaciones como la esteatosis, la esteatohepatitis asociada a la quimioterapia y el síndrome de obstrucción sinusoidal que podrían deteriorar el parénquima hepático, reduciendo de esta forma su funcionalidad (29). 

En cuanto al cáncer de mama, la quimioterapia también ha sido y es un factor importante en el tratamiento de este tipo de pacientes; sin embargo, sería interesante tener en cuenta alcaloides como la berberina (un compuesto bioactivo que se encuentra en diferentes plantas y clínicamente probado) ha demostrado actuar como un regulador del eje HMGB1-TLR4 para la metástasis del cáncer de mama relacionado por tratamiento con doxorrubicina (fármaco utilizado ampliamente en quimioterapia) (30).

No obstante, quizás lo más importante son algunas interrogantes que surgen de toda esta información; como dice el Dr. Joan-Ramon Laporte Roselló, profesor honorario de la Universidad Autónoma de Barcelona y ex alto cargo de Sanidad, de la Agencia Española del Medicamento, de la Agencia Europea, así como de la OMS, en una entrevista comenta que “la diferencia entre un medicamento y un veneno radica en la dosis” (31); si esto es así ¿podría ser que las dosis que se emplean en los tratamientos son más elevadas de lo que deberían ser?, ¿sería aconsejable valorar antes de un nuevo tratamiento el posible grado de toxicidad que pudiese presentar el/la paciente ?. 

Sabemos que antes del inicio de este tipo de tratamientos se le comunica al/la paciente los posibles efectos adversos que conllevan, pero en el documento que se les entrega para firmar el consentimiento este posible efecto adverso que hemos visto no suele aparecer, ¿debería considerarse de carácter obligatorio comunicar a los pacientes este posible riesgo? ¿tienen derecho los pacientes a estar informados sobre “todos” los posibles riesgos que vayan apareciendo y muy especialmente sobre aquellos en los que en vez de mejorar podrían incluso empeorar gravemente? ¿tendría el profesional correspondiente la obligación (al menos moral) de advertir al paciente sobre aquellos últimos estudios (contrastados) que pudiesen hacerle empeorar su situación como consecuencia del tratamiento que van a recibir? Sería necesario la realización de más investigaciones con un cierto carácter de urgencia que en cierta medida pudiesen aclarar (dentro de lo posible) este probable riesgo al que se suelen encontrar expuestos este tipo de pacientes. 

CONCLUSIÓN

Según los resultados del estudio, parece haberse demostrado la existencia de riesgo de padecer un empeoramiento de la enfermedad tratada tras los diferentes tipos de tratamiento tanto con quimioterapia como con radioterapia. Otro aspecto importante (al menos desde el punto de vista ético) sería la necesidad de que la hoja de consentimiento que se entrega al/la paciente además de explicar (como ya lo hace) de forma suficientemente, clara y fácil de entender todo el procedimiento que se le va a aplicar, debería también encontrarse actualizada en base a la experiencia y nuevos conocimientos que surjan de los diferentes estudios que se vayan publicando relacionados con estos nuevos efectos secundarios.

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