ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

Se trata de un resumen de un estudio que hemos realizado donde hemos intentado buscar las posibles causas que pudiesen estar relacionadas con esta enfermedad. La Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) es una enfermedad del Sistema Nervioso (SN) que afecta las neuronas del cerebro y la médula espinal, siendo descrita por primera vez en 1869 por el médico francés Jean-Martin Charcot, quien la denominó con el nombre que hoy conocemos debido a los cambios que se observaban en la médula espinal de los pacientes. 

Según datos del INE, en un estudio realizado por comunidades en miles de personas afectadas, aquellas comunidades que presentan mayores incidencias de casos son concretamente dos: Cataluña con un total de 8.000 casos de los que 6.600 corresponden a mujeres frente a 1.400 que se encuentran relacionados con hombres; y en segundo lugar, se encuentra Andalucía con un total de 5.100 casos de los que 3.500 corresponden a mujeres frente a 1.600 relacionados con hombres. 

Por otro lado, parece ser que existe una mayor incidencia de casos en mujeres que en hombres al menos en la mitad superior del país excepto en Galicia donde estos aparecen invertidos; mientras que en la mitad inferior excepto Andalucía en el resto de comunidades aparecen mas casos en hombres que mujeres.

En cuanto a la edad y el sexo resulta curioso que entre los 0 y 79 años aparece una mayor incidencia de casos en mujeres mientras que a partir de los 80 años el porcentaje más elevado se decanta por los hombres.  

Distribución por comunidades de la mayoría de casos según el sexo

Símbolo Azul: Mayoría hombres    Símbolo Rojo: Mayoría Mujeres   Símbolo Amarillo: Si datos

    

Dada la extensión del estudio tan solo expondré el apartado de la discusión y las conclusiones a las que hemos llegado. 

DISCUSIÓN

A lo largo del estudio hemos visto la gran importancia que representan las Glías en todo el Sistema Nervioso, incluso hemos podido ver una serie de elementos que parecen inferir en su buen funcionamiento y cuyo análisis nos ha dado una visión más global de la Esclerosis Lateral Amiotrófica; un problema que podría no encontrarse relacionado directamente con un elemento en particular por su ausencia o carencia, sino principalmente por una mala sinergia entre aquellos alimentos que se consumen en relación con algún elemento determinado, neurotransmisor, mineral, lípidos o vitaminas. 

De todas las revisiones que hemos realizado lo que a continuación vamos a detallar es lo que pensamos podrían guardar una relación más directa con esta enfermedad

Astrocitos, Glutamato y Excitotocidad

Los astrocitos desempeñan un papel fundamental en la progresión de la ELA lo que lleva a la comunidad científica a centrarse en la "firma astrocítica" de esta enfermedad; de hecho, la alteración del glutamato debido a una expresión reducida de los transportadores de este nivel extracelular al parecer podrían encontrarse relacionados como la causa que desencadena el exceso de glutamato sináptico; de ahí la gran importancia que desempeñan en la progresión de la ELA (67). Este neurotransmisor con una participación del 90% de todos los procesos químicos que ocurren en nuestro cerebro es el principal neurotransmisor del SNC; precisamente un estudio de médula ósea en comparación con sujetos normales realizado en 1999 establecía que los pacientes diagnosticados de ELA contenían un 55% más de glutamato (68). 

El Glutamato fue identificado por primera vez en 1866 siendo el principal excitador del cerebro; sin embargo, su activación excesiva conduce a la excitotixicidad especialmente en aquellas regiones del cerebro que son vulnerables al desarrollo coincidiendo con regiones donde se presentaban este tipo de lesiones (69); por otro lado, también se ha demostrado la importancia que desempeña no solo en los procesos neuronales como el aprendizaje y la memoria sino también en las vías bioenergéticas, biosintéticas y metabólicas oncogénicas (70); no obstante, la desregulación del glutamato-aspartato transportador (GLAST) y del glutamato transportador -1 (GLT-1)parecen desempeñar un papel importante en la excitotocidad y la neuropatogenia asociada a esta enfermedad; de hecho, cada vez existen más pruebas que asocian esta excitotoxidad con diversos trastornos neurológicos como en el caso de la ELA (71-72).  

Durante casi 30 años este problema inducido por el glutamato ha estado en el centro de las teorías detrás de los eventos en espiral como la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y la agregación de proteínas que conducen a la muerte celular neurodegenerativa (73); algo que parece haberse confirmado posteriormente relacionándose además con la apoptosis, la neuroinflamación, la degeneración axonal, el deterioro del músculo esquelético y los virus (74). 

En 1996 un estudio planteaba como posible causa un exceso de glutamato extracelular en el SNC de pacientes con ELA como consecuencia de un efecto en su recaptación, pudiendo dar lugar al desarrollo de efectos excitotóxicos en las neuronas motoras (75); posteriormente en 1997 otro estudio planteaba la activación normal de los receptores de glutamato como uno de los cinco principales candidatos de una vía común final hacia la muerte neuronal (76); ya en 2022 se empezaron a asociar niveles elevados de glutamato en sangre con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer (EA) asociándose también con un aumento de los niveles de serotonina en sangre que a su vez se correspondían con un menor riesgo de padecer esta enfermedad (77) dando lugar al establecimiento de una relación entre la acumulación aberrante de L-Glutamato con la neurotoxicidad y la neurodegeneración (78).

Existen datos que evidencian la existencia de un defecto generalizado en el metabolismo del glutamato en pacientes con ELA asociado a alteraciones generalizadas en los niveles del Sistema Nervioso Central (79) donde, los defectos en su eliminación a nivel extracelular debido a un transportador defectuoso podrían conducir a niveles neurotóxicos de este glutamato extracelular y por lo tanto ser patogénicos en este tipo de pacientes (80); a pesar de que su deficiencia a nivel cerebral sería inexplicable, una producción o liberación insuficiente de este neurotransmisor excitador podría llegar a desarrollar importantes efectos secundarios en las neuronas motoras (81). La perdida de la entrada colinérgica en este tipo de neuronas motoras inferiores se trata de un evento temprano que podría formar parte de la causa de su muerte (82).

En las neuronas, el metabolismo mitocondrial de la glutamina exógena es el principal responsable de la síntesis neta de glutamato, un neurotransmisor que también es necesario para la síntesis del glutatión, el principal antioxidante endógeno (83) siendo junto con el aspartato el principal neurotransmisor excitador del cerebro a pesar de que la concentración intracelular de glutamato en este se encuentra en el rango milimolar bajo gracias a la acción de los transportadores excitatorios de aminoácidos que importan glutamato y aspartato a los astrocitos y neuronas (84); sin embargo, otra hipótesis propone que lo importan junto al glutamato extracelular en la ELA y la isquemia cerebral, consideradas como desencadenantes de excitotoxicidad que en realidad resultan beneficiosos ya que estimulan la utilización del glutamato como combustible metabólico ¿ por tanto es perjudicial como sugiere la excitotoxicidad en los primeros estudios in vitro o beneficioso como sugiere su oxidación en estudios in vivo posteriores (85).  

Excitotoxicidad

Parece desempeñar un papel importante en ciertos trastornos del sistema motor que se cree son causados por toxinas adquiridas en el medio ambiente; sin embargo, también existe un conjunto de pruebas que implican a la toxicidad glutamatérgica como un factor colaborador sobre la lesión neuronal selectiva que se produce en esta enfermedad (86)

Se trata de un proceso patológico por el que las neuronas son dañadas y destruidas como consecuencia de las sobreactivaciones de los receptores de glutamato pudiendo de esta forma mediar en la degeneración de las neuronas motoras en la médula espinal que en realidad es el sello distintivo de esta enfermedad (87); por otro lado, también se han descrito alteraciones en la excitabilidad en todos los tipos de ELA, pudiendo tratarse de un mecanismo de enfermedad común que predispone a las neuronas a la degeneración; de hecho, durante mucho tiempo se ha sospechado que la excitotoxicidad podría ser un mediador en el proceso de la enfermedad pudiendo surgir cambios en las entradas sinápticas o alteraciones en la excitabilidad de las neuronas que se estimulasen (88); se piensa, que es un proceso donde juega un papel muy importante una señalización excesiva de glutamato; esta liberalización excesiva junto a los cambios en los receptores de glutamato postsinápticos y la reducción de los transportadores de glutamato astrocíticos funcionales parecen estar considerados como los principales responsables (89-90). 

Acetilcolina

La acetilcolina junto con la gastrina y la histamina parecen encontrarse relacionadas con la secreción de jugo gástrico donde su liberación se realiza por estimulación refleja vagal e intramucosa actuando directamente sobre la célula parietal; en cuanto a la gastrina , es liberada por péptidos y aminoácidos libres en el estómago (91); todo esto podría hacernos pensar que una posible alteración digestiva podría afectar a su producción, un aspecto bastante importante a tener en cuenta ya que se trata de una sustancia química liberada por las células nerviosas que sirven para enviar señales a otras células, pudiéndose haber comprobado que más del tres por ciento de los pacientes de ELA poseen anticuerpos anti-receptores ganglionares de acetilcolina (92), un neurotransmisor monoaminológico natural que se encuentra tanto en el Sistema Nervioso Periférico como en el Central siendo el principal transmisor del Sistema Nervioso Autónomo y de los nervios eferentes somáticos que inervan el músculo esquelético (93). En cuanto a los receptores nicotínicos, son reguladores maestros de las funciones inmunitarias mediante la vía antiinflamatoria colinérgica expresándose en la microglía de aquellas células inmunitarias residentes que se encuentran en el cerebro; la desregulación de cualquiera de sus procesos podrían llegar a desarrollar consecuencias devastadoras y duraderas que al parecer involucran la neuroinflamación con las enfermedades neurodegenerativas (94).  

Selenio (Se)

Este mineral actúa como antioxidante, sin embargo un estudio relacionado con los pesticidas en el año 2012 pareció encontrar una cierta evidencia epidemiológica entre la sobreexposición acumulada a nivel ambiental y la ELA (95); no obstante habría de tener en cuenta que también representa una función protectora dada su implicación en los mecanismos antioxidantes protectores. El conocimiento sobre el papel que representa el Selenio en el Sistema Nervioso Central y en la salud humana en general es cada vez más fuerte, donde la posibilidad de que este y las selenoproteínas afecten al menos algunas vías de neurotransmisión; una posibilidad  que de momento podría ser bastante cierta. Las neuronas gabaérgicas (regulan la relajación en el Sistema Nervioso humano) vulnerables al estrés oxidativo son las más propensas a disminuir debido a la interrupción de su metabolismo en el cerebro (96); sin embargo la Dopamina, un neurotransmisor que permite la coordinación del movimiento entre otras funciones podría presentar una dependencia de esta debido a la neuroprotección que muestra en la vía nigroestriada ejerciendo a la vez una toxicidad hacia las neuronas dopaminérgicas en concentraciones más altas (97). 

El Selenio (Se) junto al Zinc (Zn) también parece encontrarse inversamente asociados a la ELA, lo que podría sugerir que la suplementación con estos metales podría beneficiar a estos pacientes, mientras que el Cobre (Cu) por el contrario si se asoció positivamente con el desarrollo de la enfermedad; lo que nos podría hacer pensar que sus deficiencias junto al exceso de Cu podrían desempeñar un papel importante en su etiología (98).

Otro aspecto importante oxidativo que parece estar implicado en los trastornos neurológicos ha sido el aumento del estrés oxidativo; un importante estudio parece sugerir que el agotamiento de este micro-mineral con capacidad antioxidante seguido de una disminución de la actividad de las enzimas dependientes que dependen de él podrían considerarse como factores importantes relacionados en este tipo de patologías (99);  pero quizás la curiosidad más importante y que en principio no parecía guardar relación con el desarrollo de esta enfermedad podría encontrarse relacionada con la actitud que presenta el paciente frente al estilo de vida que suele llevar, un aspecto que unido a una serie de factores clínicos podría favorecer el riesgo de padecerla (100). En líneas generales varios estudios parecen establecer una relación entre una alta exposición al Se inorgánico (un neurotóxico reconocido) y la incidencia de ELA, con tasas decrecientes después del cese de la exposición y cuyos efectos parecen ser más fuertes entre las mujeres (101).

Respecto a otros minerales, estudios posteriores siguen manteniendo que el cadmio, el plomo y el zinc también podrían desempeñar un papel en la etiología de la enfermedad (102), aunque por otro lado y pese a que el selenio se encontró anteriormente asociado a esta enfermedad la evidencia actual basada en la población de ascendencia europea no respalda este efecto causal (103); pese a todo se sigue manteniendo que factores ambientales como el Formaldehido, Selenio y metales pesados como el manganeso, mercurio, zinc y cobre podrían encontrarse relacionados, de los que el Formaldehido, manganeso, mercurio y zinc como factores ambientales podrían presentar más fuertes asociaciones con esta enfermedad (104). 

Es importante que tengamos en cuenta la importancia que representa también la selenoproteína P (SeP), una de las 25 proteínas que contienen selenocisteína humana (un análogo de la cisteína que contiene selenio en lugar de azufre), una glicoproteína sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos que funciona como un transportador de este micro mineral desde el Hígado hacia otros tejidos (106); generalmente se piensa que funciona como transportador plasmático de este oligoelemento en el cuerpo (107) siendo sintetizada en el Hígado mediando su transporte a tejidos esenciales como las glándulas endocrinas y el cerebro, donde habría que destacar lo que se conoce como el "Ciclo SELENOP" que mantiene un status privilegiado de selenio (108).  

Vitamina E

Cada vez hay más pruebas experimentales que sugieren que el estrés oxidativo está implicado en la patogénesis de la ELA y que esta vitamina podría reducir el daño neuronal existente (109). Se sabe que el estrés oxidativo puede contribuir a la patogénesis de esta enfermedad, su uso regular en forma de suplementos llegó a asociarse con un menor riesgo de muerte como consecuencia de su desarrollo (110), incluso su uso en forma de suplementos a largo plazo se ha asociado con tasas más bajas (111) ya que su efecto protector reduce la producción de especies reactivas de oxigeno por parte de las mitocondrias lo que provocaría más reacciones en las células (112); unos resultados que favorecerían un hipotético efecto protector del alfa-tocoferol sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad (113). El consumo de compuestos antioxidantes y antiinflamatorios como la vitamina E, los ácidos grasos poliinsaturados n-3 y los carotenoides se han relacionado con una menor incidencia en su desarrollo; también se plantea la posibilidad de que las anomalías en el metabolismo de los lípidos y la glucosa podrían estar relacionados con la progresión de la enfermedad (114), por otro lado últimos estudios asocian su deficiencia con muchos problemas neurológicos destacando finalmente la importancia que podría llegar a desempeñar como protectora en la neurodegeneración respecto a enfermedades como el Alzheimer, Parkinson, Accidentes cerebrovasculares y la propia Esclerosis Lateral Amiotrófica (115). Ya en 2007 un artículo exponía que una ingesta elevada de AGPI y vitamina E se asociaba con una disminución del 50-60% en el riesgo de desarrollar ELA, incluso planteaba la posibilidad de que ambos nutrientes parecían actuar de forma sinérgica (116). 

Glutatión

La desregulación de su homeostasis y las alteraciones en las actividades enzimáticas dependientes de él se encuentran cada vez más implicadas en la inducción y progresión de enfermedades neurodegenerativas incluidas el Alzheimer, Parkinson y Huntington, la Esclerosis Lateral Amiotrófica y la ataxia de Friedrich (117); un estudio realizado en 2024 sugiere la posibilidad de que existan alteraciones en el microbioma intestinal (relacionado con metabolitos plasmáticos) especialmente con los lípidos a través de géneros específicos (varias bacterias correlacionadas con metabolitos predominantemente lípidos) (118); por otro lado antioxidantes, carotenos, frutas y verduras se suelen asociar con una mejoría de esta enfermedad, los responsables del cuidado nutricional de estos pacientes deberían considerar el promover la ingesta de frutas y verduras ya que contienen un alto contenido en antioxidantes y carotenos (119); se sabe que los radicales libres de oxigeno (es decir, moléculas que contienen uno o más electrones libres) contribuyen a la patogénesis de esta enfermedad, ya que las enzimas antioxidantes que a menudo son metaloenzimas inactivan los radicales libres de oxigeno convirtiéndolos en una sustancia menos dañina (120).

Lípidos

Siguiendo un orden cronológico y en lo que se refiere al colesterol hemos encontrado unos resultados bastante curiosos: una base teórica y observaciones clínicas preliminares sugieren que las estatinas (y otros fármacos hipolipemiantes) podrían asociarse en raras ocasiones con la ELA en individuos vulnerables en los que predominan los efectos prooxidantes de estas (121); otro estudio estableció que los niveles séricos elevados de colesterol y triglicéridos en ayunas presentaban un efecto significante positivo sobre la supervivencia en este tipo de pacientes encontrándose una media de esperanza de vida prolongada de 14 meses para los pacientes con niveles séricos de triglicéridos por encima de la media de 1,47 mmol/l. (122); sin embargo por otro lado, en 2013 otro estudio sugería que las estatinas podrían asociarse con un menor riesgo de padecer la enfermedad (123); en 2017 otro estudio parecía confirmar la asociación entre la ELA y la dislipidemia donde los niveles de LDL-B podrían llegar a dar una explicación a la esteatosis hepática que frecuentemente solía encontrarse relacionada con esta enfermedad (124); un año después otro estudio correlacionaba niveles más altos de colesterol con una supervivencia 3,25 veces mejor (p=0,008) identificándose un espectro de cambios en el metabolismo de los lípidos en la ELA-DFT llegándose a la conclusión de que los niveles de colesterol total tenían un impacto potencial en su supervivencia (125).

El colesterol es un componente ubicuo y esencial de las membranas celulares ya que regula su estructura y fluidez; por otro lado también sirve como precursor de las hormonas esteroideas como el oxisterol y los ácidos biliares que son esenciales para mantener muchos de los procesos metabólicos del cuerpo, por lo que la comprensión de estos mecanismos básicos ayudaría a nuestra capacidad para dilucidar cómo su "demetabolismo" en el SNC podría contribuir a las enfermedades neurogenerativas (126); es posible que por este motivo las estatinas podrían colocar en una situación de riesgo el aumento de casos de ELA independientemente del efecto reductor del LDL-C que pueda generar en la circulación periférica (127), un aspecto que pondría de manifiesto la importancia de distinguir el colesterol de los triglicéridos a la hora de considerar el papel pronóstico que podría representar el metabolismo lipídico en esta enfermedad (128); se ha podido comprobar como las concentraciones séricas de colesterol total y colesterol LDL fueron menores en estadios clínicos más avanzados (ambos p < 0,001) (129). Ya en 2024 un último estudio relacionó niveles elevados de LDL-C con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, sin embargo en cuantos a los niveles de HDL-C no se encontraron asociaciones de riesgo, el estudio termina sugiriendo que el aumento temporal de biomarcadores como los triglicéridos y el colesterol total podrían encontrarse relacionados con un cierto riesgo de su desarrollo sugiriendo que un aumento de los niveles de estos biomarcadores lipídicos representaban consecuencias con la enfermedad (130) aunque sin especificar en qué sentido.

CONCLUSIÓN

Cada vez hay más pruebas que indican la importancia que representan las células gliales como reguladoras esenciales de la formación, mantenimiento y función de la sinapsis, una unidad funcional clave del sistema nervioso (131); para que esta función sea lo más efectiva posible, es importante la intervención de la cardiolipina, un lípido especial de la membrana interna mitocondrial donde cualquier cambio que se pudiese producir en ella podía causar enfermedades importantes para las mitocondrias ya que cualquier cambio en su contenido y composición de aquellas enzimas relacionadas con su remodelación parecen jugar un papel muy importante en la aparición y desarrollo de la disfunción mitocondrial (132).

En la última década ha quedado claro que la homeostasis lipídica es fundamental para el metabolismo celular. Los lípidos son particularmente abundantes en el SNC donde modulan la fluidez de la membrana, la transducción de señales eléctricas y la estabilización sináptica donde la cardiolipina al ser un fosfolípido exclusivo de las mitocondrias se ha terminado convirtiendo recientemente en un foco de investigación de enfermedades neurodegenerativas (133).  Los lípidos junto a diversos aspectos de la estructura de la membrana biológica desempeñan un papel importante en el metabolismo energético, la señalización y otras funciones; sus perturbaciones son responsabilidades del desarrollo de diversas patologías que incluyen el síndrome metabólico, la obesidad y la diabetes tipo 2; por este motivo la evidencia acumulada sugiere que que los osciladores circadianos operativos en la mayoría de las células de nuestro cuerpo se  podrían encontrar coordinando aspectos temporales de la homeostasis lipídica (134); por otro lado el suministro de una deficiencia de AGL (Ácidos grasos libres) es un enfoque terapéutico potencial para el desarrollo en  la ELA al prevenir la muerte celular de los oligoendrocitos que son los encargados de la formación de mielina (135)

Como resultado del estudio surgieron algunas interrogantes como: ¿Por qué hasta los 79 años se dan mas casos en mujeres que hombres? y ¿Por qué a partir de los 80 años son los hombres los que mas desarrollan la enfermedad?; ¿Qué favorece que aparezca esta enfermedad? ¿Por qué se desarrolla en personas con edad avanzada? La Agencia Española de Salud Alimentación y Nutrición (AESAN) vincula la sinergia de los alimentos al desarrollo de enfermedades ¿Podría un mejor control en la alimentación ayudar en un mejor control de la enfermedad?

En un segundo estudio intentaremos dar respuesta si no a todas las interrogantes, a la mayor parte de ellas. 

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